La biochimie dans un miroir [rediffusion]

Dernière rediffusion de l’été : un de mes préférés de l’année écoulée, les surprises de la stéréochimie !

Quelle est la différence entre la drogue synthétisée par le héros de Breaking Bad et un inhalateur Vicks pour se décongestionner le nez ? Il n’y en a pas ! Les deux sont à base de méthamphétamine !

A une minuscule différence près : la molécule psychotrope et celle qui décongestionne sont identiques, mais l’une est l’image de l’autre par réflexion dans un miroir; un peu comme votre main gauche et votre main droite.

C’est une situation que l’on trouve de plus en plus souvent dans le domaine des médicaments : une molécule peut avoir un effet totalement différent de sa sœur jumelle obtenue par réflexion. Au point que l’une peut vous soigner, et l’autre vous tuer !

Au delà de la formule chimique

En chimie, on étudie des molécules qui sont constituées d’atomes. Et pour donner la formule d’une molécule, on se contente souvent de lister les atomes qui la composent : on parle de formule brute. Par exemple l’eau \(H_2O\), ce sont 2 atomes d’hydrogènes et un d’oxygène.

Mais quand les molécules deviennent plus grosses, un simple formule brute ne suffit plus : il faut préciser comment les atomes sont reliés entre eux. Pensez par exemple à la formule brute \(C_2H_6O\) : 2 carbones, 6 hydrogènes et 1 oxygène. Voici deux molécules qui collent avec cette formule.

Celle de gauche s’appelle « diméthyléther », et celle de droite est notre bon vieil alcool, l’éthanol. Ces deux molécules sont clairement différentes dans l’arrangement des atomes qui la composent, et elles possèdent des propriétés différentes. Elles ont la même formule brute mais des formules développées différentes. On dit que ce sont des isomères.

Il est assez facile de reconnaître que les deux structures développées ci-dessus sont assez différentes. Mais parfois les isomères peuvent prendre des formes plus subtiles, au point qu’il faille en regarder une représentation en 3 dimensions.

Faisons un petit jeu : ci-dessous sont représentées 4 molécules de CHBrClF. L’une est différentes des 3 autres, saurez vous retrouver laquelle ?

Les molécules chirales

Après un peu de réflexion, vous avez du vous rendre compte que la molécule c) n’est pas vraiment la même que les 3 autres. Vous avez beau la faire tourner dans tous les sens, elle n’est pas identique. La différence est subtile, mais peut se comprendre en réalisant que c) est obtenue par exemple à partir de a) par réflexion dans un miroir : on parle de molécule chirale.

Le terme chiral vient du mot grec signifiant « main ». Les deux mains sont en effet l’exemple le plus simple de deux objets presque identiques, mais images l’un de l’autre dans un miroir : placez votre main gauche devant un miroir, vous y verrez votre main droite !

Quand on regarde des molécules chirales, il est important de préciser de laquelle des deux formes on parle. Comme pour les mains, on peut les distinguer en les nommant « gauche » et « droite », que l’on fait plutôt en leur ajoutant un préfixe D- ou L- (du latin Dextro et Laevus).

Ainsi dans mon petit jeu, les molécules a), b) et d) sont du L-bromo-chloro-fluoro-méthane alors que la c) est du D-bromo-chloro-fluoro-méthane. On dit que ces deux molécules sont deux énantiomères.

La Vie est gauchère

Ce qui fait tout l’intérêt des molécules chirales, c’est qu’on en trouve partout dans le monde du vivant. Vous savez peut-être que les protéines de notre corps sont constituées de briques élémentaires : les acides aminés.

Il existe des tas d’acides aminés différents, mais ils sont faits sur un canevas commun, représenté ci-contre. Il y a un atome de carbone central, relié à un atome d’hydrogène, et à 3 groupes différents : un groupe « amine » NH2, un groupe « acide » COOH, et un groupe noté R de manière générique. Ce groupe s’appelle le radical, et il y a tout un tas de radicaux possibles, des plus simples (H, CH3,…) aux plus compliqués. Si vous changez le radical R, vous obtenez les différents types d’acides aminés (une vingtaine pour les plus courants).

Maintenant si vous regardez cette forme générique, et que vous la comparez à mon bromo-chloro-machin, il ne devrait pas vous falloir trop de temps pour réaliser que cela marche pareil : on peut en imaginer deux formes différentes, images l’une de l’autre dans un miroir, suivant la manière dont on place les groupes autour de l’atome de carbone. Chaque acide aminé peut exister sous deux formes : la forme L et la forme D.

Là où ça devient étonnant, c’est que dans tout le monde du vivant sur Terre, on ne trouve que des acides aminés L ! Ce fait est extrêmement surprenant, car si vous vous amusez à synthétiser des acides aminés sur votre paillasse, vous allez en général obtenir un mélange 50/50 entre la forme L et la forme D. Mais le vivant lui a choisi son camp : pour les acides aminés il ne fait que du L : étonnant, non ?

Affaires de goût

Pour illustrer l’importance de la chiralité dans le vivant, il y a plein d’exemples dans le domaine du goût. Par exemple la molécule appelée limonène est utilisée comme arôme dans l’industrie alimentaire. Sa forme L (naturellement présente dans le citron) a le goût de citron ; mais sa forme D a le goût d’orange.

Dans le même genre, l’acide aminé L-aspargine est présent dans les asperges et sans goût particulier, le D-asparagine possède un goût fortement sucré. Comment expliquer cela ?

Il faut comprendre comment fonctionnent beaucoup d’interactions dans le monde du vivant. Toutes les grosses molécules ont une forme bien spécifique, qui dans le cas des protéines dépend de la séquence des acides aminés qui la compose. Pour qu’une molécule soit reconnue lors d’un processus biologique, il faut souvent qu’elle s’accroche sur un récepteur, c’est-à-dire une autre molécule (généralement une protéine) possédant une forme plus ou moins complémentaire. C’est exactement ce qui se passe dans le cas du goût, où des molécules peuvent venir se fixer sur les récepteurs des cellules de la langue (j’en parlais ici).

Puisque c’est la forme des molécules qui détermine leur capacité à se fixer sur les bons récepteurs, on comprend le rôle que va jouer la chiralité : si un récepteur possède la forme nécessaire pour accueillir la molécule « L », il est fort probable qu’il ne puisse pas accepter la même molécule dans sa version « D ». De même que vous aurez du mal à faire rentrer votre main gauche dans votre gant droit !

En matière de goût il faut donc faire attention à la chiralité des molécules. Mais en matière de médicaments, ça peut devenir critique !

Les médicaments énantiomères

La plupart des médicaments sont des molécules qui vont agir en allant se fixer sur des récepteurs. Bien souvent, seule une des deux formes (L ou D) d’une molécule va produire l’effet recherché en allant se fixer là où il faut. Parfois l’autre forme ne se fixe nulle part et est simplement inutile, mais il peut arriver qu’elle aille se fixer là où on ne l’attendait pas, et produise un effet plus ou moins indésirable.

Voici l’exemple dont je parlais en introduction. La L-methamphétamine est une molécule qui possède un effet décongestionant, et que l’on trouve dans les inhalateurs nasaux. Quant à sa version inversée dans le miroir, la D-methamphétamine, ça n’est autre que la fameuse « meth » que fabrique Walter White dans la série Breaking Bad ! Une drogue puissante et hautement addictive ! Vous pouvez vérifier ci-contre, le Vicks contient bien de la « meth » ! … dans sa forme L(ev).

Beaucoup moins drôle, dans les années 50 et 60 un médicament appelé thalidomide a été prescrit dans plusieurs pays à des femmes enceintes pour soigner les nausées liées à la grossesse. Le médicament fut rapidement retiré suite à la naissance de milliers d’enfants présentant des malformations. Il se trouve que le composé distribué comprenait à la fois la forme D et la forme L de la molécule. On compris plus tard que seule la forme L avait un effet sur les nausées, tandis que la forme D provoquait des malformations chez le fœtus. Ballot.

Autre exemple, la pénicillamine est utilisée pour traiter la polyarthirte rhumathoide. Mais seule sa forme L fonctionne, sa forme D est toxique ! On peut citer également l’ethambutol qui dans sa forme D soigne la tuberculose, dans sa forme L rend aveugle !

Heureusement dans certains cas, on est chanceux et l’autre forme possède un autre effet thérapeutique, qui peut être totalement différent du premier. Ainsi le proxyphène est sous sa forme D un anti-tussif (commercialisé sous le nom de Novrad), et sous sa forme L un anti-douleur (commercialisé sous le nom de Davron … Novrad à l’envers!). De même le propranolol est un bêta-bloquant dans sa forme L, et un contraceptif dans sa forme D ! Pas grand chose à voir.

Vous voyez que la chimie du vivant est une discipline fort subtile, ou d’imperceptibles changements vous feront passer d’un côté ou l’autre du miroir !

Billets reliés, ici ou ailleurs :

• Sur la fixation des molécules sur les récepteurs du goût : La localisation des goûts sur la langue et dans le cerveau
• Sur les acides aminés : l’expérience de Miller sur l’apparition de la vie
• Pourquoi les coquilles d’escargot tournent-elles toutes dans le même sens (à droite) ?
• Mr Pourquoi du blog « Pourquoi le ciel est bleu » est le chimiste le plus actif du C@fé des Sciences, il a parlé de chiralité dans ce billet sur l’If dans sa série Les plantes et leurs poisons

Pour aller plus loin…

Dans le livre « De l’autre côté du Miroir », Lewis Carroll fait voyager Alice dans un monde imaginaire situé dans le miroir. Au cours d’une conversation avec un chat, elle se demande si le lait aurait le même goût dans le Miroir. Eh bien la réponse est non ! Car dans le monde du vivant, si tous les acides aminés sont L, tous les sucres sont D ! Cela s’applique bien entendu au lactose. On peut très certainement penser que le lait du miroir ne serait pas goutable de la même manière !

La plupart des exemples de médicaments dont je parle dans ce billet sont tirés du papier [2], notamment sa table 1.

Avec tout ça on comprend bien tout l’intérêt qu’il y a pour l’industrie pharmaceutique de préparer des composés d’un énantiomère bien défini. Mais ça n’est pas facile, et il semble que ce soit d’ailleurs ce qui fait le talent de Walter White dans la série. Une synthèse de base produit bien souvent un mélange 50/50 des deux formes. On parle de mélange racémique. Pour séparer les deux énantiomères, ça n’est pas simple ! Il sont en effet presque identiques dans toutes les propriétés : masse, spectro RMN ou infrarouge, chromato classique, etc. La seule chose qui diffère est la manière dont ils font tourner la lumière polarisée.

Pasteur fut un des premiers à réaliser cela : il fit précipiter de l’acide tartrique et nota que les cristaux obtenus possédaient deux formes différentes. Il les sépara à la main et les redissolut séparément pour vérifier leur comportement à la lumière polarisée.

Un point qui complique parfois la tâche pour ceux qui mettent au point de nouveaux médicaments : certaines molécules peuvent subir une inversion une fois dans le corps. Même si on injecte que l’une des deux formes, elles en changeront ! C’est le problème de l’inversion chirale.

Deux faits amusants pour finir : il semble qu’une bactérie fasse exception à la règle du « tout L » pour les acides aminés. Bacillus Lichenformis [3] possèderait des acides aminés D dans certaines protéines de sa membrane cellulaire !

Enfin la raison pour laquelle le monde du vivant s’est choisi le côté L est à ce jour inconnue. En particulier les expériences de type « soupe primordiale » (comme l’expérience de Miller dont je parlais ici) donnent systématiquement un mélange racémique. Certains y voient la preuve que la vie serait d’origine extraterrestre, et que le choix d’une direction privilégiée serait le résultat d’une interaction avec des rayons cosmiques polarisés.

Références :

[1] The discovery of stereoselectivity at biological receptors: Arnaldo Piutti and the taste of the asparagine enantiomers–history and analysis on the 125th anniversary. Chirality. 2012 Dec;24(12):959-76. doi: 10.1002/chir.22071. Epub 2012 Oct 3.

[2] Li, Bingyun, and Donald T. Haynie. « Chiral drug separation. » Encyclopedia of Chemical Processing DOI 10 (2006): 449-458.