{"id":7908,"date":"2016-03-25T17:00:49","date_gmt":"2016-03-25T16:00:49","guid":{"rendered":"https:\/\/sciencetonnante.wordpress.com\/?p=7908"},"modified":"2021-02-12T08:46:59","modified_gmt":"2021-02-12T07:46:59","slug":"vache-folle-et-prions","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/scienceetonnante.com\/blog\/2016\/03\/25\/vache-folle-et-prions\/","title":{"rendered":"Vache folle et prions"},"content":{"rendered":"<p>Cette semaine, je vous propose une fois de plus une vid\u00e9o de bio, qui parle des maladies \u00e0 prions.<\/p>\n<p><iframe title=\"Vache folle &amp; Prions\" width=\"770\" height=\"433\" data-src=\"https:\/\/www.youtube.com\/embed\/xS9dW25tJc0?feature=oembed\" frameborder=\"0\" allow=\"accelerometer; autoplay; clipboard-write; encrypted-media; gyroscope; picture-in-picture\" allowfullscreen src=\"data:image\/svg+xml;base64,PHN2ZyB3aWR0aD0iMSIgaGVpZ2h0PSIxIiB4bWxucz0iaHR0cDovL3d3dy53My5vcmcvMjAwMC9zdmciPjwvc3ZnPg==\" class=\"lazyload\" data-load-mode=\"1\"><\/iframe><\/p>\n<p>Sur ce sujet relativement r\u00e9cent, j&rsquo;ai d\u00fb assez souvent retourner aux publications scientifiques d&rsquo;origine, et je voudrais donc ici revenir sur quelques points et apporter plusieurs pr\u00e9cisions.<!--more--><\/p>\n<h3>Kuru et cannibalisme<\/h3>\n<p>L&rsquo;\u00e9pid\u00e9mie de Kuru dans la tribu des For\u00e9s a \u00e9t\u00e9 constat\u00e9e dans les ann\u00e9es 50, mais les premiers cas semblent remonter plusieurs d\u00e9cennies auparavant. Si l&rsquo;histoire de la maladie vous int\u00e9resse (notamment l&rsquo;\u00e9volution du nombre de victimes), vous pouvez vous en r\u00e9f\u00e9rer \u00e0<\/p>\n<p><em>Alpers, M. P. (2007). <a href=\"http:\/\/www.pngimr.org.pg\/png_med_journal\/original%20articles%20-%20a%20history%20of%20kuru%20-%20mar-jun%202007.pdf\" target=\"_blank\" rel=\"noopener\">A history of kuru.<\/a> Papua New Guinea Medical Journal,50(1\/2), 10.<\/em><\/p>\n<p>Une pr\u00e9cision importante \u00e0 apporter concerne la mani\u00e8re dont les For\u00e9s pratiquaient le cannibalisme fun\u00e9raire. Cette pratique n&rsquo;\u00e9tait pas totalement g\u00e9n\u00e9ralis\u00e9e, et n&rsquo;\u00e9tait pas non plus syst\u00e9matique. On trouve de nombreux d\u00e9tails dans le paragraphe 4 de la r\u00e9f\u00e9rence suivante<\/p>\n<p><em>Lindenbaum, S. (2008). <a href=\"http:\/\/www.ncbi.nlm.nih.gov\/pmc\/articles\/PMC2735506\/\" target=\"_blank\" rel=\"noopener\">Understanding kuru: the contribution of anthropology and medicine.<\/a> Philosophical Transactions of the Royal Society of London B: Biological Sciences, 363(1510), 3715-3720.<\/em><\/p>\n<p>Un \u00ab\u00a0d\u00e9tail\u00a0\u00bb int\u00e9ressant : la pratique du cannibalisme concernait plus la tribu des For\u00e9s \u00ab\u00a0du Nord\u00a0\u00bb que celle \u00ab\u00a0du Sud\u00a0\u00bb, mais le Kuru a touch\u00e9 uniquement les For\u00e9s du Sud.<\/p>\n<h3>Sur l&rsquo;hypoth\u00e8se \u00ab\u00a0prion\u00a0\u00bb<\/h3>\n<p>Je ne l&rsquo;ai pas dit dans la vid\u00e9o, mais le terme \u00ab\u00a0Prion\u00a0\u00bb est un acronyme pour \u00ab\u00a0PRoteinaceous infectION\u00a0\u00bb, ou bien (selon les sources) \u00ab\u00a0PRoteinaceous Infection ONly\u00a0\u00bb. Le mot \u00ab\u00a0only\u00a0\u00bb est important ici, car au coeur de l&rsquo;hypoth\u00e8se se trouve l&rsquo;id\u00e9e que le m\u00e9canisme de contagion ne fait pas appel \u00e0 d&rsquo;autres agents pathog\u00e8nes plus classiques.<\/p>\n<p>Pendant longtemps (m\u00eame apr\u00e8s le Nobel de Prusiner), <strong>des chercheurs ont pens\u00e9 que la prot\u00e9ine PrP mal form\u00e9e ne pouvait pas \u00eatre seule responsable du ph\u00e9nom\u00e8ne<\/strong>, et qu&rsquo;il devait y avoir d&rsquo;autres \u00e9l\u00e9ments, par exemple un virus, qui entraient en jeu dans l&rsquo;infection.<\/p>\n<p>Pour prouver de mani\u00e8re irr\u00e9futable l&rsquo;hypoth\u00e8se du prion (c&rsquo;est-\u00e0-dire le fait que la prot\u00e9ine PrP mal form\u00e9e soit seule responsable), il faut r\u00e9aliser en principe l&rsquo;exp\u00e9rience suivante : prendre des prot\u00e9ines PrP normales in-vitro; les purifier fortement pour s&rsquo;assurer qu&rsquo;on ne garde bien qu&rsquo;elles et pas d&rsquo;autres \u00e9l\u00e9ments provenant des cellules ; trouver un m\u00e9canisme qui peut les d\u00e9former en prot\u00e9ines PrP mal form\u00e9es ; puis les injecter dans un animal sain.<\/p>\n<p>Si l&rsquo;animal tombe malade (et que la purification \u00e9tait bonne) c&rsquo;est que la prot\u00e9ine PrP mal form\u00e9e est bien le seul agent pathog\u00e8ne responsable. Eh bien il a fallu attendre les ann\u00e9es 2005 \u00e0 2010 pour que des exp\u00e9riences de ce genre soient r\u00e9alis\u00e9es de mani\u00e8re irr\u00e9futable.<\/p>\n<p>Diaz-Espinoza, R., &amp; Soto, C. (2010). <a href=\"http:\/\/www.ncbi.nlm.nih.gov\/pmc\/articles\/PMC2933051\/\" target=\"_blank\" rel=\"noopener\">Generation of prions in vitro and the protein-only hypothesis.<\/a> Prion, 4(2), 53-59.<\/p>\n<h3>Un peu de physique&#8230;<\/h3>\n<p>Une des raisons de l&rsquo;existence du m\u00e9canisme de contamination des prions, c&rsquo;est le fait qu&rsquo;il existe deux configurations possibles pour le repliement de la prot\u00e9ine PrP. Et il est int\u00e9ressant d&rsquo;analyser le probl\u00e8me avec des notions de physique.<\/p>\n<p>Tout d&rsquo;abord, il faut dire que l&rsquo;<strong>on ne connait pas <em>exactement<\/em> les formes normales et anormales de la prot\u00e9ine PrP<\/strong>. On a pas mal de certitudes sur la forme normale, mais la forme anormale est encore largement hypoth\u00e9tique. Voir par exemple <a href=\"http:\/\/www.inserm.fr\/content\/download\/10261\/76491\/version\/1\/file\/ms_microbio_liautard02.pdf\" target=\"_blank\" rel=\"noopener\">ce dossier de l&rsquo;INSERM<\/a>.<\/p>\n<p>Au cours de la synth\u00e8se d&rsquo;une prot\u00e9ine, celle-ci ne reste pas sous forme d\u00e9pli\u00e9e car cette configuration n&rsquo;est pas la plus favorable \u00e9nerg\u00e9tiquement. Comme tous les syst\u00e8mes physiques, les prot\u00e9ines cherchent en permanence \u00e0 atteindre un \u00e9tat d&rsquo;\u00e9nergie minimale, de la m\u00eame mani\u00e8re qu&rsquo;une bille pos\u00e9e sur la pente d&rsquo;une vall\u00e9e va chercher \u00e0 rouler jusqu&rsquo;au fond de la vall\u00e9e. La raison pour laquelle une prot\u00e9ine se replie presque toujours rapidement dans la bonne forme, et ce malgr\u00e9 la foultitude des configurations possibles, est d&rsquo;ailleurs un truc assez myst\u00e9rieux (qu&rsquo;on appelle parfois <strong>le paradoxe de Levinthal<\/strong>).<\/p>\n<p>Dans le cas de la PrP, l&rsquo;id\u00e9e centrale est qu&rsquo;il existe au moins deux configurations stables : la configuration \u00ab\u00a0normale\u00a0\u00bb (nomm\u00e9e PrPc) et la configuration \u00ab\u00a0anormale\u00a0\u00bb (nomm\u00e9e PrPsc). Puisque les deux semblent stables \u00e0 l&rsquo;\u00e9quilibre, c&rsquo;est que l&rsquo;\u00e9nergie associ\u00e9e \u00e0 ces deux configurations est un minimum local, comme deux vall\u00e9es adjacentes dans un m\u00eame massif.<\/p>\n<p>Cela pourrait ne pas \u00eatre un gros probl\u00e8me, sauf qu&rsquo;il y a cette capacit\u00e9, que poss\u00e8de la \u00ab\u00a0mauvaise\u00a0\u00bb forme, de d\u00e9former les prot\u00e9ines PrPc \u00ab\u00a0normales\u00a0\u00bb. Si cette d\u00e9formation se produit, c&rsquo;est que l&rsquo;\u00e9nergie associ\u00e9e \u00e0 la mauvaise configuration \u00ab\u00a0PrPsc\u00a0\u00bb doit \u00eatre inf\u00e9rieure \u00e0 celle de la PrPc. Mais en temps normal, les prot\u00e9ines PrPc ne sont pas capables de franchir la barri\u00e8re \u00e9nerg\u00e9tique qui les s\u00e9pare de la configuration PrPsc.<\/p>\n<p>On peut comparer le ph\u00e9nom\u00e8ne \u00e0 celui de la surfusion (de l&rsquo;eau ou de l&rsquo;ac\u00e9tate de sodium). On est dans une configuration \u00e0 peu pr\u00e8s stable, mais <strong>le contact avec l&rsquo;autre configuration sert de site de nucl\u00e9ation, abaisse la barri\u00e8re \u00e9nerg\u00e9tique et provoque la transition<\/strong>.<\/p>\n<p>Quand j&rsquo;ai creus\u00e9 l&rsquo;histoire des prions, j&rsquo;ai eu une super id\u00e9e : faire l&rsquo;analogie avec la \u00ab\u00a0Glace-9\u00a0\u00bb du roman \u00ab\u00a0Le berceau du chat\u00a0\u00bb de Kurt Vonnegut, <a href=\"http:\/\/www.drgoulu.com\/2012\/11\/05\/glace-9\/\" target=\"_blank\" rel=\"noopener\">dont j&rsquo;avais entendu parler gr\u00e2ce \u00e0 Dr Goulu<\/a>. Et j&rsquo;ai d\u00e9couvert que cette analogie avait d\u00e9j\u00e0 \u00e9t\u00e9 faite il y a 20 ans :<\/p>\n<p>Lansbury, P. T., &amp; Caughey, B. (1995). <a href=\"http:\/\/ac.els-cdn.com\/1074552195900748\/1-s2.0-1074552195900748-main.pdf?_tid=9a5177f2-eb40-11e5-b70c-00000aacb361&amp;acdnat=1458110020_7567a3479980e86024984dff0be4acd1\" target=\"_blank\" rel=\"noopener\">The chemistry of scrapie infection: implications of the \u2018ice 9\u2019metaphor.<\/a> Chemistry &amp; biology, 2(1), 1-5.<\/p>\n<p>Voici de quoi il s&rsquo;agit : dans son roman, Vonnegut imagine que l&rsquo;on d\u00e9couvre un nouvel \u00e9tat solide de l&rsquo;eau, la \u00ab\u00a0glace 9\u00a0\u00bb, qui soit \u00e9nerg\u00e9tiquement plus favorable que l&rsquo;eau liquide, mais difficile \u00e0 atteindre. Sauf qu&rsquo;il suffit d\u00e8s lors qu&rsquo;un tout petit morceau de glace-9 touche de l&rsquo;eau liquide pour la transformer instantan\u00e9ment en glace-9.<\/p>\n<h3>Creutzfeld-Jacob et compagnie<\/h3>\n<p>Quelques pr\u00e9cisions concernant les enc\u00e9phalites spongiformes humaines. Tout d&rsquo;abord, on en connait plusieurs qui diff\u00e8rent l\u00e9g\u00e8rement : le Kuru, la maladie de Creutzfeld-Jacob, le syndrome de Gerstmann\u2013Str\u00e4ussler\u2013Scheinker, l&rsquo;insomnie fatale familiale&#8230;<\/p>\n<p>Toutes ces maladies sont des maladies \u00e0 prion, et je ne comprends pas forc\u00e9ment tr\u00e8s bien dans quelle mesure on peut les diagnostiquer par des diff\u00e9rences de sympt\u00f4mes. Je ne suis pas s\u00fbr, mais je crois comprendre qu&rsquo;au niveau fondamental, on ne comprend pas la diff\u00e9rence entre ces maladies (la prot\u00e9ines PrP pas repli\u00e9e de la m\u00eame mani\u00e8re ?), m\u00eame si on peut en relier certaines \u00e0 des mutations g\u00e9n\u00e9tiques sp\u00e9cifiques concernant le g\u00e8ne de la PrP.<\/p>\n<p>Cela m&rsquo;am\u00e8ne \u00e0 pr\u00e9ciser deux points importants. Je l&rsquo;ai dit dans la vid\u00e9o mais sans l&rsquo;expliquer : <strong>la maladie apparue chez l&rsquo;homme suite \u00e0 la \u00ab\u00a0vache folle\u00a0\u00bb est une <em>variante<\/em> de la maladie de Creutzfeld-Jacob<\/strong>. La maladie de CJ \u00ab\u00a0classique\u00a0\u00bb peut avoir une origine sporadique (la maladie apparait spontan\u00e9ment, peut-\u00eatre parce qu&rsquo;une prot\u00e9ine a d\u00e9cid\u00e9 un jour de mal se replier), une origine g\u00e9n\u00e9tique (une mutation sur le g\u00e8ne codant pour la prot\u00e9ine PrP), ou une origine infectieuse (on a bouff\u00e9 du prion). La maladie de CJ est une maladie connue, dont on observe une centaine de cas par an en France, dont 90% d&rsquo;origine \u00ab\u00a0sporadique\u00a0\u00bb. La maladie apparue suite \u00e0 l&rsquo;ingestion de viande contamin\u00e9e par la vache folle est une \u00ab\u00a0variante\u00a0\u00bb de cette maladie, qui se discrimine notamment par la jeunesse des sujets (moins de 30 ans pour la \u00ab\u00a0variante\u00a0\u00bb, plus de 60 ans d&rsquo;habitude). Tout \u00e7a pour dire qu&rsquo;il y a r\u00e9guli\u00e8rement des malades de CJ, sans relation avec la vache folle.<\/p>\n<p>Deux r\u00e9f\u00e9rences sur l&rsquo;\u00e9pid\u00e9miologie de la maladie de Creutzfeld-Jacob :<\/p>\n<p>http:\/\/ecdc.europa.eu\/en\/healthtopics\/Variant_Creutzfeldt-Jakob_disease%28vCJD%29\/Pages\/factsheet_health_professionals.aspx<\/p>\n<p>http:\/\/www.who.int\/mediacentre\/factsheets\/fs180\/en\/<\/p>\n<p>Le deuxi\u00e8me point que je voudrai pr\u00e9ciser concerne <strong>les susceptibilit\u00e9s g\u00e9n\u00e9tiques<\/strong>. Certaines maladies \u00e0 prions sont d&rsquo;origine g\u00e9n\u00e9tique, d&rsquo;autres peuvent avoir des susceptibilit\u00e9s, c&rsquo;est-\u00e0-dire des \u00e9l\u00e9ments g\u00e9n\u00e9tiques qui viennent influer sur la probabilit\u00e9 de contracter la maladie.<\/p>\n<p>L&rsquo;exemple de la variante de Creutzfled-Jacob est int\u00e9ressant \u00e0 cette \u00e9gard. Le g\u00e8ne codant pour la prot\u00e9ine PrP poss\u00e8de en effet deux variantes \u00e0 son codon 129 : la m\u00e9thionine et la valine. Puisque nous poss\u00e9dons tous deux versions de ce g\u00e8ne, nous pouvons \u00eatre h\u00e9t\u00e9rozygotes M\/V, ou bien homozygote M\/M ou V\/V. Or il s&rsquo;av\u00e8re que <strong>TOUS les malades ayant contract\u00e9 la variante de la maladie de CJ \u00e9taient M\/M<\/strong>. \u00catre M\/M ne vous condamne pas \u00e0 cette maladie, loin de l\u00e0. Mais c&rsquo;est un facteur qui semble le favoriser.<\/p>\n<p>Sur les aspects g\u00e9n\u00e9tiques des maladies \u00e0 prions :<br \/>\nMead, S. (2006). <a href=\"http:\/\/www.nature.com\/ejhg\/journal\/v14\/n3\/pdf\/5201544a.pdf\" target=\"_blank\" rel=\"noopener\">Prion disease genetics.<\/a> European Journal of Human Genetics, 14(3), 273-281.<\/p>\n<p>J&rsquo;ai dit dans la vid\u00e9o qu&rsquo;on ne savait pas d\u00e9tecter le prion. C&rsquo;est vrai, mais une fois que les d\u00e9g\u00e2ts ont commenc\u00e9, on sait le diagnostiquer par le dosage d&rsquo;une autre prot\u00e9ine, la prot\u00e9ine 14-3-3. Le lien exact n&rsquo;est pas connu, mais la prot\u00e9ine 14-3-3 semble \u00eatre un sous-produit de la mort des neurones du fait de l&rsquo;enc\u00e9phalite spongiforme.<\/p>\n<p>D&rsquo;autres r\u00e9f\u00e9rences en vrac que je ne savais o\u00f9 caser :<\/p>\n<p>La question de savoir combien de prot\u00e9ines diff\u00e9rentes on a dans le corps n&rsquo;est pas simple ! On sait compter le nombre de g\u00e8nes codant pour des prot\u00e9ines (environ 20.000), mais il peut y avoir des prot\u00e9ines diff\u00e9rentes (avec des modifications comme la phosphorylation) engendr\u00e9es \u00e0 partir du m\u00eame g\u00e8ne. Quelques dizaines de milliers est donc peut-\u00eatre une hypoth\u00e8se basse<\/p>\n<p><a href=\"http:\/\/sandwalk.blogspot.fr\/2015\/12\/how-many-different-proteins-are-made-in.html\" target=\"_blank\" rel=\"noopener\">How many different proteins are made in ?<\/a><\/p>\n<p>L&rsquo;expression \u00ab\u00a0baiser de la mort\u00a0\u00bb n&rsquo;est pas de moi, mais je l&rsquo;aime bien :<\/p>\n<p><em>Caughey, B. (2001). Interactions between prion protein isoforms: the kiss of death?. Trends in biochemical sciences, 26(4), 235-242.<\/em><\/p>\n<p>Sur la conservation de PrP chez les mammif\u00e8res<br \/>\n<em> Collinge, J. (2001). <a href=\"http:\/\/pathology2.jhu.edu\/borchelt\/modelsofdisease\/files\/Prion1\/suggestedreading\/collingerev.pdf\" target=\"_blank\" rel=\"noopener\">Prion diseases of humans and animals: their causes and molecular basis<\/a>. Annual review of neuroscience, 24(1), 519-550.<\/em><\/p>\n<p>Enfin une revue de Prusiner sur le sujet g\u00e9n\u00e9ral :<br \/>\nPrusiner, S. B. (1998). <a href=\"http:\/\/www.pnas.org\/content\/95\/23\/13363.full?ref=SaglikAlani.Com%3Fref=Sawos.Org\" target=\"_blank\" rel=\"noopener\">Prions.<\/a> Proceedings of the National Academy of Sciences, 95(23), 13363-13383.<\/p>\n<p>Et pour finir, un papier qui suppute que nos anc\u00eatres lointains \u00e9taient aussi cannibales :<br \/>\nhttp:\/\/www.nature.com\/news\/2003\/030407\/full\/news030407-13.html<br \/>\nhttp:\/\/www.gs.washington.edu\/news\/article.pdf<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Cette semaine, je vous propose une fois de plus une vid\u00e9o de bio, qui parle des maladies \u00e0 prions. Sur ce sujet relativement r\u00e9cent, j&rsquo;ai d\u00fb assez souvent retourner aux publications scientifiques d&rsquo;origine, et je voudrais donc ici revenir sur quelques points et apporter plusieurs pr\u00e9cisions.<\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"jetpack_post_was_ever_published":false,"_jetpack_newsletter_access":"","_jetpack_dont_email_post_to_subs":false,"_jetpack_newsletter_tier_id":0,"_jetpack_memberships_contains_paywalled_content":false,"_jetpack_memberships_contains_paid_content":false,"footnotes":""},"categories":[7,20],"tags":[85],"class_list":{"0":"post-7908","1":"post","2":"type-post","3":"status-publish","4":"format-standard","6":"category-biologie","7":"category-medecine","8":"tag-bacteries"},"jetpack_featured_media_url":"","jetpack_sharing_enabled":true,"post_mailing_queue_ids":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/scienceetonnante.com\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/7908","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/scienceetonnante.com\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/scienceetonnante.com\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/scienceetonnante.com\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/scienceetonnante.com\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=7908"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/scienceetonnante.com\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/7908\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":9178,"href":"https:\/\/scienceetonnante.com\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/7908\/revisions\/9178"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/scienceetonnante.com\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=7908"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/scienceetonnante.com\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=7908"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/scienceetonnante.com\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=7908"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}