Les cellules souches reprogrammées : une découverte extraordinaire

Ces derniers temps dans l’actualité, on a beaucoup parlé des cellules souches embryonnaires ,et des questions éthiques découlant des travaux de recherche ou des traitements médicaux basés sur leur utilisation. C’est l’occasion pour moi de revenir sur ces concepts et surtout de vous parler des travaux extraordinaires du japonais Shinya Yamanaka (en photo ci-dessus), et qui pourraient bien à terme révolutionner ce domaine. Il vient d’ailleurs semble-t-il d’échapper de peu au prix Nobel, et cela pourrait bien être son tour l’an prochain.

Les cellules souches embryonnaires

Comme vous le savez sans doute, l’ensemble de notre organisme est composé de cellules, mais suivant les organes ou les tissus, ces cellules diffèrent de part leur forme, leur taille et leur activité : un neurone n’a pas du tout la même tête qu’une cellule d’un muscle, qui est elle-même bien différente d’une cellule du pancréas. On dit que les cellules sont différenciées. On dénombre environ 220 types de cellules différentes.

Et pourtant, toutes ces cellules différentes sont issues au départ d’une cellule unique : l’oeuf constitué de la rencontre de l’ovule et d’un spermatozoïde. Il existe donc dans l’organisme un mécanisme de différenciation, qui permet à une cellule en se divisant de donner naissance à différents types de cellules.

Les cellules qui peuvent ainsi se différencier tout en s’auto-renouvelant en permanence sont dites cellules souches, et celles en particulier qui peuvent donner naissance à tous les autres types de cellules sont dites cellules souches pluripotentes. Les cellules souches pluripotentes sont précieuses mais extrêmement rares, et on ne les trouve pour l’essentiel que dans l’embryon à un stade très précoce de son développement : 4 à 5 jours après la fécondation, alors que l’embryon ne comporte environ qu’une centaine de cellules (photo ci-contre) : ces quelques cellules sont les cellules souches embyronnaires.

L’usage thérapeutique des cellules souches

Les cellules souches embryonnaires représentent potentiellement un outil extraordinaire pour la médecine, puisque à partir de ces cellules on peut imaginer pouvoir reconstituer tous les organes ou tissus de l’organisme, et notamment ceux qui ne se régénèrent pas naturellement : on peut ainsi imaginer soigner les lésions de la moelle épinière, reconstituer les cellules du pancréas qui distribuent l’insuline, etc.

Toutefois l’utilisation des cellules souches à des fins thérapeutiques n’est pas si facile. Par exemple une greffe de cellules souches obtenues à partir d’un embryon pose le problème de la compatibilité génétique du « donneur » (l’embryon) avec le receveur (le patient). Ces greffes peuvent donc être rejetées comme le sont les greffes classiques.

Et surtout, l’utilisation de cellules souches embryonnaires pose un grave problème d’éthique : prélever des cellules souches sur un embryon conduit en effet inévitablement à sa destruction. C’est pourquoi aujourd’hui il est permis aux Etats-Unis de travailler avec des cellules souches déjà prélevées il y a longtemps et maintenues en culture, mais il est interdit d’en prélever de nouvelles sur de nouveaux embryons.

La reprogrammation des cellules : l’audace et le coup de génie de Yamanaka

C’est ce problème éthique qui a déclenché les recherches commencées il y a une dizaine d’années par le Dr Yamanaka de l’université de Kyoto. Il travaillait alors sur les cellules souches embryonnaires et il eut une révélation en regardant un embryon au microscope.

When I saw the embryo, I suddenly realized there was such a small difference between it and my daughters. I thought, we can’t keep destroying embryos for our research. There must be another way.

Yamanaka eut alors une idée considérée comme folle à l’époque : bien qu’une cellule différenciée, par exemple une cellule de peau, soit morphologiquement très différente d’une cellule souche, elles sont pourtant génétiquement identiques puisqu’elles possèdent exactement le même ADN. Si les formes des cellules différent, c’est parce que les gènes qui y sont exprimés sont différents. Yamanaka se dit alors qu’il devait être possible en modifiant l’expression des gènes de retransformer une cellule différenciée en cellule souche, c’est-à-dire en quelque sorte de la faire rajeunir.

Yamanaka commença son travail sur les souris et eut la chance de trouver une combinaison de 24 gènes permettant, en les surexprimant dans une cellule de fibroblaste (c’est-à-dire une cellule différenciée), de la faire retourner à l’état de cellule souche. Il a ensuite longuement travaillé isoler une combinaison magique de seulement 4 gènes, qui a eux seuls permettent de reprogrammer une cellule différenciée en cellule souche pluripotente, quasi-identique aux cellules souches embryonnaires. C’est cet exploit qui pourrait bien lui valoir le prix Nobel d’ici un an ou deux.

Des perspectives thérapeutiques

Publié en 2006 dans la revue Cell [2], ce travail a stimulé de nombreuses recherches au Japon et aux Etats-Unis, et l’exploit de la reprogrammation a été rapidement transposé (notamment par S. Yamanaka) sur des cellules humaines. Bien que cette technique de reprogrammation possède encore beaucoup de défauts (notamment une possible induction de cancers), elle ouvre la porte à un nouveau type de thérapie, analogue à celle utilisant les cellules souches embyronnaires, mais sans ses défauts.

En effet d’une part il n’y aurait plus besoin de détruire des embryons pour obtenir des cellules souches, d’autre part la reprogrammation résoudrait le problème de la compatibilité des greffes : on pourrait ainsi prélever une cellule de peau d’un patient diabétique, la reprogrammer en cellule souche puis la faire se différencier en cellule du pancréas, afin de reconstituer les ilots de cellules qui produisent l’insuline.

Références

[1] L’article du New York Times décrivant l’histoire de cette découverte (que je recommande aux chercheurs, c’est une belle leçon de persévérance scientifique)
[2] Le papier original publié dans Cell